De Britse acteur Hugh Laurie speelt Dr. Gregory House, een medisch genie dat een team van jonge diagnostici leidt. Hij is niet alleen erg op zichzelf, maar ook bot en onbehouwen en zou het liefst alle contact met zijn patiënten vermijden. Zijn directe manier van communiceren en cynische opmerkingen maken het voor veel mensen bijna onmogelijk om met hem om te gaan. Deels komt zijn gedrag door de chronische pijn in zijn rechterbeen, ontstaan door een verkeerde medische behandeling. Desondanks staat hij in hoog aanzien vanwege zijn vermogen schijnbaar ongeneeslijk zieke patiënten te diagnosticeren en te behandelen. Dit, en zijn voorliefde voor medische vraagstukken, maken van hem de laatste hoop voor “onbehandelbare” patiënten met ongewone en mysterieuze ziektes. House’ filosofie is het gemakkelijkst als volgt te stellen: “The truth of the human condition is that everyone lies. The only variable is about what." Dr. James Wilson (Robert Sean Leonard), hoofd Oncologie, is zijn enige vriend en ook de enige die al zijn onhebbelijkheden accepteert. Hij probeert House zich zo sociaal mogelijk te laten gedragen. Met Dr. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), hoofd van het ziekenhuis, heeft House een haat-liefdeverhouding. Zij waardeert hem om zijn werk, maar heeft haar handen vol aan zijn gedrag. Om de pijn in zijn been te bestrijden gebruikt House Vicodin. Dit middel is ook een bron van conflicten, omdat het verslavend werkt en zijn collega's denken dat het zijn werk negatief beïnvloedt. Maar vooral als hij het middel niet heeft levert dat problemen op.